《華夏時(shí)報》專(zhuān)訪(fǎng) | 貝瑞基因10年往事：攜無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩闖六道難關(guān) 精準發(fā)力腫瘤早篩

2003年，人類(lèi)基因組測序完成，人體2.5萬(wàn)個(gè)基因、30億個(gè)堿基對的秘密被揭開(kāi)。該項目歷時(shí)13年，耗資30億美元。

2020年，每個(gè)人都可以選擇為自己進(jìn)行全基因組測序，成本僅為500美元。這得益于17年間高通量測序技術(shù)的飛速推進(jìn)。

技術(shù)爆炸、成本降低，這讓一名早期參與高通量測序技術(shù)開(kāi)發(fā)的團隊成員開(kāi)始思考下游應用，“如果高通量測序技術(shù)繼續往前發(fā)展的話(huà)，推動(dòng)力將來(lái)自終端應用，而非局限在科研的領(lǐng)域里。只有通過(guò)各家公司在應用端的競爭，才能真正把這個(gè)產(chǎn)業(yè)做起來(lái)。”

這名成員就是貝瑞基因總經(jīng)理周代星，2010年，他歸國與高揚、侯穎一同創(chuàng )立貝瑞基因，聚焦無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩業(yè)務(wù)。之后，這家公司一舉成為基因檢測行業(yè)的龍頭，并于2017年在A(yíng)股上市，目前市值已超過(guò)200億元。

一管血，六道難關(guān)

高通量測序技術(shù)如何在臨床落地？答案就在一管血里。

2007年，周代星陪同太太去做產(chǎn)檢，當時(shí)產(chǎn)婦普遍采取“唐篩”這種方法檢查唐氏綜合征等重大出生缺陷疾病，但是誤判率和漏檢率相對高。假如一名產(chǎn)婦通過(guò)唐篩發(fā)現問(wèn)題，她還需要采取羊水穿刺這種侵入型手段得到更精準的檢查結果。對于每一位產(chǎn)婦來(lái)說(shuō)，羊水穿刺并非一個(gè)安全的選擇，可能導致宮內感染和胎兒流產(chǎn)。

可否通過(guò)抽一管產(chǎn)婦的外周血，即可檢測出胎兒的游離DNA，從而實(shí)現安全、快速、準確的產(chǎn)前篩查？

“這個(gè)技術(shù)成功實(shí)施的前提是當時(shí)整個(gè)人類(lèi)基因組序列已經(jīng)解碼，難度則在于母親外周血中胎兒的游離DNA含量很低，如果要精準判斷胎兒是否患有染色體疾病，只有非常龐大的DNA檢測數據量做基礎才能做得到。”因此，周代星判斷，這十分適合高通量測序技術(shù)落地的領(lǐng)域，也是一片真正的藍海。

這個(gè)領(lǐng)域就是無(wú)創(chuàng )DNA產(chǎn)前檢測（NIPT），也叫無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩。2007年前后，周代星和香港盧煜明教授開(kāi)始思考和設計NIPT的方案，不久后，他們在實(shí)驗室里完成了NIPT試驗，試驗結果與臨床診斷完全一致性。2008年，盧煜明教授發(fā)表了關(guān)于用母體血液進(jìn)行胎兒遺傳病基因檢測的論文。這一小步的成功讓周代星看到了NIPT的臨床可能性，因此，決心創(chuàng )立貝瑞基因。

當時(shí)，無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩是一個(gè)無(wú)人涉足的領(lǐng)域。一位工商管理專(zhuān)業(yè)的朋友曾勸阻過(guò)周代星，認為公司失敗的可能性為99%，并為他指出了六道難關(guān)，從技術(shù)到資本，關(guān)關(guān)難過(guò)。“現在來(lái)看這個(gè)朋友說(shuō)的太對了，每一道關(guān)我真的都遇到了。”周代星回憶。

第一關(guān)是技術(shù)。雖然已經(jīng)在實(shí)驗室里得到了驗證，但真正能不能用在真實(shí)世界里還很難說(shuō)。

第二關(guān)是產(chǎn)品。技術(shù)實(shí)現了，產(chǎn)品的成本能不能降下來(lái)，用戶(hù)是否能負擔，要打一個(gè)問(wèn)號。

第三關(guān)是審批。當時(shí)藥監局從未審批過(guò)類(lèi)似的產(chǎn)品，以前審批的都是檢測單一基因位點(diǎn)的產(chǎn)品，這個(gè)位點(diǎn)明確對應某種藥品，或者揭示了某個(gè)臨床應用?，F在要做全基因組的檢測，再通過(guò)統計的方法去計算胎兒的患病幾率，要說(shuō)服藥監局審批難度會(huì )非常大。

第四關(guān)是入院。大家普遍的觀(guān)念是要做胎兒的檢測，一定要從子宮里面取樣?，F在直接抽一管孕婦的血就能進(jìn)行篩查，醫院、用戶(hù)都不會(huì )相信，需要經(jīng)歷漫長(cháng)的市場(chǎng)教育。

第五關(guān)是資本。以前從未有人投過(guò)無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩項目。僅有好的技術(shù)，缺乏投資者，公司也難以生存。

第六關(guān)是競爭。當無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩在中國得到認可時(shí)，會(huì )有無(wú)數后來(lái)者復制這個(gè)模式，迅速涌入市場(chǎng)，公司將面臨激烈競爭。

這六道難關(guān)全部說(shuō)中，貝瑞基因花費5年時(shí)間將其一一克服。

貝瑞基因成立半年，技術(shù)順利落地，并保持了穩定的靈敏度與特異性。還有一個(gè)非常重要的原因是操作簡(jiǎn)單。“內部測試的時(shí)候，我們有一個(gè)原則，就是讓標準化的操作盡可能簡(jiǎn)單，沒(méi)有專(zhuān)業(yè)背景知識的普通人經(jīng)過(guò)一星期的培訓后，就有能力勝任。”周代星說(shuō)。

隨后，憑借著(zhù)成熟的技術(shù)與產(chǎn)品，貝瑞基因順利拿到了君聯(lián)資本的融資。推廣團隊開(kāi)始一家一家醫院去談合作，但卻被一些醫院的院長(cháng)認為是騙子。“有的院長(cháng)直接說(shuō)，這就是一個(gè)騙人的東西。胎兒DNA穿不透胎盤(pán)，進(jìn)不了血液。后來(lái)他理解了我們的技術(shù)原理，也認可了我們的產(chǎn)品，現在我們成為了很好的朋友。”周代星說(shuō)。

在這個(gè)過(guò)程中，隨著(zhù)高通量測序技術(shù)飛速發(fā)展、樣本量逐漸擴大，無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩的價(jià)格也不斷下調。從2011年的6800元，到3500元，再到2500-3000元，現在，全國的平均價(jià)格是1500元/次。

一次叫停，兩條路徑

2013-2014年，看到了貝瑞基因的成功，資本敏銳嗅到了商機，開(kāi)始瘋狂涌入無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩這條賽道。

與一步步走過(guò)前瞻性臨床實(shí)驗、回顧性臨床實(shí)驗，并與大型醫院合作的正規公司不同，新興的一批公司熱衷于迅速搶占市場(chǎng)，導致出現假陰性、假陽(yáng)性問(wèn)題，投訴高發(fā)。

行業(yè)亂象觸動(dòng)了監管層，過(guò)熱的基因檢測行業(yè)被突然按下暫停鍵。

2014年2月9日，原國家食藥監總局和原國家衛計委聯(lián)合下發(fā)了《關(guān)于加強臨床使用基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知》，要求包括無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩在內的所有醫療技術(shù)需要應用的檢測儀器、診斷試劑和相關(guān)醫用軟件等產(chǎn)品，需經(jīng)食品藥品監管部門(mén)審批注冊，并經(jīng)衛生計生行政部門(mén)批準技術(shù)準入方可應用。已經(jīng)應用的，必須立即停止。

此后，基因檢測行業(yè)開(kāi)始經(jīng)歷長(cháng)達一年的洗牌期。要想合規，有兩種路徑，一是與國家指定的試點(diǎn)醫療機構合作檢測；二是積極向藥監局申報檢測產(chǎn)品，拿證入院。

2015年1月，原衛計委婦幼保健服務(wù)司發(fā)布了《關(guān)于產(chǎn)前診斷機構開(kāi)展高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷臨床應用試點(diǎn)工作的通知》，審批通過(guò)了109家醫療機構開(kāi)展高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷（NIPT）臨床試點(diǎn)。貝瑞基因與其中大部分進(jìn)行了合作。“這類(lèi)似于國外的LDT（自建實(shí)驗室）模式，但是局限在這一部分可以監管到的實(shí)驗室進(jìn)行。”周代星說(shuō)。

同樣是在2015年初，貝瑞基因生產(chǎn)的基因測序儀（NextSeq CN500）以及胎兒染色體非整倍體（T13/T18/T21）檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）醫療器械產(chǎn)品獲批上市。

在周代星看來(lái)，這兩種模式分別要對應不同的項目，“試點(diǎn)單位適合展開(kāi)一些新項目，比如腫瘤早篩。腫瘤早篩要走到藥監局獲批，至少需要三年的時(shí)間，沒(méi)有收入企業(yè)很難存活到那個(gè)時(shí)候。所以需要一個(gè)機制，讓這些企業(yè)在創(chuàng )新的過(guò)程中能活著(zhù)往前走。我認為試點(diǎn)單位可以起到這樣一個(gè)作用。”

另一方面，產(chǎn)品拿證模式適合成熟項目。“對于成熟的項目，嚴格的監管與規范非常關(guān)鍵。比如無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩，就應該通過(guò)藥監局的產(chǎn)品制來(lái)把它規范化，保障終端客戶(hù)的權益不受損害。”周代星說(shuō)，“這兩條路結合，新產(chǎn)品才能出來(lái)，成熟的產(chǎn)品也能夠規范。未來(lái)，可以將試點(diǎn)單位名單進(jìn)一步擴大，鼓勵更多的醫院去做，因為這些醫院受到統一監管，也有規范流程，他們不會(huì )亂來(lái)。”

一手產(chǎn)篩，一手早篩

業(yè)內的一組數據顯示，2019年，全國無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩樣本量達到400萬(wàn)份。而按照國家統計局公布的數據，出生人口為1465萬(wàn)人。孕婦數量在此基礎上會(huì )上調15%-20%，為1600萬(wàn)人左右。

也就是說(shuō)，去年無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩的市場(chǎng)覆蓋率為25%左右，未來(lái)仍有一定增長(cháng)空間。周代星認為，當成本進(jìn)一步下降，無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩的市場(chǎng)覆蓋率有望達到80%-90%。

因此，貝瑞基因將堅守無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩這塊核心業(yè)務(wù)，并不斷升級產(chǎn)品，積極研發(fā)檢測病種更多的NIPT Plus。“原來(lái)的無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩只解決三個(gè)疾病，T21、T18、T13。數據顯示，每1000個(gè)人里面大概有15個(gè)人會(huì )出現遺傳性的疾病，所以我們不能只停留在解決這三種疾病上面，應該把更多的疾病覆蓋在內，這就是我們所謂的NIPT Plus的項目。”周代星說(shuō)，這不僅能夠幫助產(chǎn)婦控制風(fēng)險，也能讓公司獲得比較好的收益，是今后的一條必經(jīng)之路。

與此同時(shí)，貝瑞基因也在深耕一個(gè)新領(lǐng)域，那就是腫瘤的全程檢測，尤其是腫瘤早篩。

腫瘤早篩的理念與無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩非常相似，無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩是在母親的外周血里面發(fā)現胎兒的異常，腫瘤早篩是在患者的外周血里檢測出早期腫瘤的生物標志物。也是一個(gè)非常適合高通量測序技術(shù)落地的臨床項目。

周代星認為，腫瘤早篩是基因測序技術(shù)非常關(guān)鍵的一個(gè)應用，全球都在努力突破，“以一位肺癌患者為例，在腫瘤1~2期查出來(lái)的話(huà)，病人治愈的可能性是70%，在3~4期查出來(lái)，治愈的可能性只有30%。如果能夠觀(guān)察到早期腫瘤，成本遠低于晚期的治療。”

這十分契合國家政策的大方向。2019年7月，《健康中國行動(dòng)（2019-2030年）》等相關(guān)文件出臺，國家提出要圍繞疾病預防和健康促進(jìn)兩大核心，促進(jìn)以治病為中心向以人民健康為中心轉變。

但是，周代星坦言，腫瘤早篩要比無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩更難。無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩是篩查先天的遺傳疾病，腫瘤則是后天基因變異導致的，因此更加復雜。

目前，貝瑞基因的參股子公司和瑞基因正在研發(fā)肝癌早篩檢測產(chǎn)品，能做到比現有診斷金標準提前6-12個(gè)月篩查出極早期肝癌患者，有望讓患者的5年生存率提高5倍以上。該產(chǎn)品預計在2020年底-2021年初落地和申報注冊，獲批前將以試點(diǎn)單位模式開(kāi)展業(yè)務(wù)，國信證券研究報告預測，長(cháng)期市場(chǎng)潛在空間為450億。

10年風(fēng)雨，貝瑞基因突破六道難關(guān)，成功把高通量測序技術(shù)帶到臨床，并占據穩定的無(wú)創(chuàng )產(chǎn)篩市場(chǎng)份額。如今，貝瑞基因一手堅守核心業(yè)務(wù)，不斷升級產(chǎn)品，一手深耕腫瘤早篩，搶占藍海。

而在不遠的將來(lái)，基因測序技術(shù)必將更深刻地影響我們每一個(gè)人的生活。周代星這樣總結貝瑞基因的過(guò)去與未來(lái)：“10年風(fēng)雨同舟，百年大業(yè)共行”，他們的故事才剛剛開(kāi)始。

本文轉載自《華夏時(shí)報》